医学信息2010年04月第23卷第4期Medical Information.Apr.2010.Vol.23.No.4

临床医学biomechanical properties of human bone -patellar tendon -bone allografts.Am J Sports Med.1995,23(5):643-6.

[30]Minami A,Ishii S,Ogino T,et al.Effect of the immunological antigenicity of the allogeneic tendons on tendon grafting.Hand.1982,14(2):111-9.

[31]Rodrigo JJ,Gray JM,Vasseur P,Stevenson S.Inhibition of the antibody response to anterior cruciate ligament allogrfts by storage at -80°C.Paper presented at the Interim Meeting of the American Orthopaedic Society for Sports Medicine,Las Vegas,Nevada,January24,1985.

[32]刘玉杰,王岩,王立德.实用关节镜手术学[M ].北京:人民军医出版社,2006.106.

[33]Chun CH,Han HJ,Lee BC,et al.Histologic findings of anterior cruciate liga -ment reconstruction with Achilles allograft.Clin Orthop Relat Res.2004,(421):273-6.

[34]Jackson DW,Grood ES,Goldstein JD,et al.A comparison of patellar tendon autograft and allograft used for anterior cruciate ligament reconstruction in the goat model.Am J Sports Med.1993,21(2):176-85.

[35]Thompson WO,Harner CD,Jamison JP,et al.The immunologic response to fresh frozen bone-patellar tendon-bone allograft ACL reconstruction.Trans Orthop Res Soc 1994,19:624.

编辑/雅兰

收稿日期:2010-02-20

胰腺癌是较常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率近年来明显上升。我国几个主要城市近20年来该病的发病率增加了4倍左右。胰腺癌恶性程度较高,外科切除是可能治愈的唯一手段,但80%的患者无法手术治疗,即使根治术后绝大部分也将复发转移,中位生存期仅20个月,2年生存率在20%~40%。因此,胰腺癌需要多学科的综合治疗。随着分子生物学研究的进展,

分子靶向药物在胰腺癌领域的应用成为研究热点之一。本文对胰腺癌的分子靶向治疗作一简要综述。1表皮生长因子受体抑制剂

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor ,EG-FR)属于酪氨酸蛋白激酶受体超家族。EGFR 是酪氨酸激酶跨膜受体,在细胞的生长、修复和功能分化中起关键作用。表皮生长因子(EGF)能促进DNA 合成,在体内外实验中均能刺激胰腺癌细胞的增殖。胰腺癌组织中EGF 和EGFR 都高度表达.两者的共表达提示肿瘤的侵袭性强、预后差。因此对抗EGFR 介导的效应具有抗肿瘤的潜在优势。当EGFR 与不同配体作用时,能活化细胞内酪氨酸蛋白激酶受体,从而激发磷酸化和其他一系列复杂的级联反应,介导细胞增殖、分化等

恶性行为。目前临床药物主要分为EGFR 单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂,表皮生长因子受体一2(ErbB2,

HER 一2)抑制剂3大类。1.1EGFR 单克隆抗体Cetuximab EGFR 单克隆抗体(C 一225,西妥昔单抗,爱必妥)是一种EGFR 单克隆抗体,它可以竞争性与EGFR 胞外部分结合,减少受体与配体结合引起的磷酸化,干扰EGFR 介导的信号传导通路,从而促进细胞凋亡,抑制肿瘤生长。同时,它还可以通过下调VEGF 等相关因子间接抑制血管生成及肿瘤转移。Xiong 等报道了一项多中心II 期临床试验,应用吉西他宾与西妥昔单抗联合治疗4l 例EGFR 阳性的胰腺癌患者,结果12.2%的患者部分缓解,

63.4%的患者病情稳定,肿瘤进展的平均时间为3.8个月,中位生存期为7.1个月,1年无进展生存率和总生存率分别为12%和31.7%。

1.2EGFR 酪氨酸激酶抑制剂EGFR 酪氨酸激酶抑制剂如Edotinib (埃罗替尼)、Gefitinib(吉非替尼)等,与EGFR 的胞内部分结合能阻断细胞内信号转导,彻底阻断EGF 介导的细胞增殖和EGFR 磷酸化,从而抑制肿瘤细胞的生长和侵袭。Erlotinib 已被美国食品药品管理局(f0od and drug administration ,FDA)批准用于晚期非小细胞肺癌二线治疗以及胰腺癌的治疗。由加拿大国家癌症研究中心临床药物试

胰腺癌分子靶向治疗研究现状及进展

杜丽蓓

(武汉大学第二临床学院临床医学七年制04级(1)小班,湖北武汉430071)

摘要:胰腺癌是恶性程度较高的消化系统肿瘤之一,常规治疗效果有限,5年生存率只有5%左右。随着分子生物学研究的进展,EGFR 抑制剂、

VEGF 抑制剂以及基质金属蛋白酶抑制剂等分子靶向药物的研究成为热点之一,本文着重介绍分子靶向治疗的研究现状及进展。关键词:胰腺癌;分子靶向治疗;埃罗替尼;贝伐单抗中图分类号:R735.9文献标识码:A

The Present Study Status and Advances on Molecularly Targeted Therapy for Pancreatic Cancer

DU Li-bei

(Seven -year system ,The 2nd Clinical Medicine ,hospital ,Wu han University ,Wu han 430071,China )

Abstract :Pancreatic cancer is one of the malignant digestive system tumors with higher levels .The 5year survival rate is only about 5%.Complete surgical resection remains the first treatment choice for pancreatic cancer but only having a low resection rate.Chemotherapy is the standard approach,and there are a variety of drugs.With the advancement of the study of molecular biology ,such as EGFR inhibitor 、VEGF inhibitor and so on ,become one of the hot spots .This review focuses on the present study status and advancement of molecular target therapy .Key words:Pancreatic cancer ;Molecularly targeted therapy;erlotinib;bevacizumab

1510

临床医学医学信息2010年04月第23卷第4期Medical Information.Apr.2010.Vol.23.No.4

验组进行的一项随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验,结果显示吉西他宾+埃罗替尼治疗组及吉西他宾+安慰剂对照组的中位生存期、1年生存期和治疗有效率无显著性差异,但治疗组的无进展生仔率显著高于对照组(P=0.OO4),也易被患者接受。但治疗组出现腹泻及皮疹等不良反应的发生率较对照组高且皮疹的严重程度与患者的生存期呈正相关R/SD)(54%VS47%)。

1.3表皮生长因子受体一2(ErbB2,HER一2)抑制剂ErbB2(HER-2/ neu)是酪氨酸激酶受体家族的另一名成员,研究发现不仅乳腺癌中ErbB2过表达,胰腺癌也有不同程度的过表达,与癌细胞分化差、患者生存期短有一定的相关性。ErbB2单克隆抗体赫赛汀(Her-ceptin)可以抑制ErbB2过度表达的肿瘤细胞增殖。动物实验结果显示Herceptin联合GEM、多西紫杉醇能明显减少小鼠种植瘤的远处转移和腹水形成。一项临床研究中入组34例转移性胰腺癌,经免疫组化证实ErbB2过表达,给予GEM+Herceptin联合治疗,结果显示RR 为6%,MST为7个月,1年生存率为19%,与GEM单药治疗相似。PKI一166是一种作用于ErbB1和ErbB2的双元酪氨酸激酶抑制剂,临床前试验发现PKI.166联合GEM可以明显减小小鼠胰腺肿瘤,减少淋巴结转移和肝转移,且VEGF表达下降,微血管生成减少,小鼠生存期明显延长。I期临床试验研究,显示PKI.166口服应用耐受性好,剂量限制性毒性主要包括腹泻、皮疹及血清转氨酶的升高,对其疗效的评价有待于进一步研究证实。

2血管内皮生长因子抑制剂

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在许多肿瘤的发生与发展中起到重要的作用。贝伐单抗(bevacizumab)是重组人抗VEGF单克隆IsG1抗体,与VEGF受体结合,阻断肿瘤血管细胞信号传导,抑制肿瘤血管生长和肿瘤细胞增殖。Kindler等报道一项多中心、非随机的Ⅱ期临床研究,贝伐单抗联合应用吉西他宾治疗晚期胰腺癌的部分缓解率及疾病稳定率分别为21%和46%,平均无进展生存期及中位生存期分别为5.4个月和8.8个月,1年生存率达29%,并且不良反应能被很好地耐受。

2.1Bevacizumab VEGFR是肿瘤组织血管生成的正向调节因子, VEGF及其信号传导通路在许多实体瘤包括胰腺癌的新血管生成中起关键性作用Bevacizumab(Avastin,贝伐单抗)系重组人抗VEGF单克隆IgG1抗体,与VEGFR结合,阻断肿瘤血管细胞信号传导,抑制肿瘤血管生长和肿瘤细胞增殖。一项Ⅱ期临床试验中,52例Ⅳ期胰腺癌患者接受Bevacizumab和GEM联合治疗,11例(21%)PR,24例(46%)SD,6个月存活率为77%,MST为8.8个月,毒副反应包括19%血压升高,13%血栓形成,8%腹腔脏器穿孔,2%出血。目前正进行该药的Ⅲ期临床试验。近期一项报告表明16],Bevacizumab联合卡培他滨(Capecitabine)为基础的化疗和放疗治疗晚期胰腺癌,MST 达11.6个月,毒副反应无明显增加,但并发出血和十二指肠穿孔增多。

2.2AEE788AEE788是一种新的分子靶向药物,是EGFR和VEGF 酪氨酸激酶受体抑制剂。其作用机制为既抑制EGFR的过度表达,又抑制VEGF介导的血管内皮细胞的生长。动物实验研究显示AEE788联合GEM治疗对小鼠胰腺移植肿瘤生长控制率较高(约95%),细胞凋亡增多,微血管生成减少,生存期有所延长。相关的I期临床试验正在进行。

3基质金属蛋白酶抑制剂

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)是锌离子依赖的内分泌蛋白酶。MMPs通过降解细胞外基质和基底膜,调节细胞间的粘附,促进肿瘤细胞的侵袭和转移以及肿瘤组织中新生血管的形成。因此理论上胰腺癌可以用基质金属蛋白酶抑制剂(matrix metal-loproteinase inhibitors,MMPIs)治疗。marimastat是一种口服广谱低分子量MMPIs。Bram-hall_5发表了marimastat作为一线药物和吉西他宾比较的结果,marimastat(25mg)单药治疗晚期胰腺癌的1年生存率与单用吉西他宾结果相似(19%~20%),且耐受性良好。一项双盲、随机的Ⅲ期临床研究发现,Marimastat联合GEM治疗晚期胰腺癌的RR和PFS并不优于单药GEM。但尚无证据显示联合其他药物能提高疗效。BAY12-9566是二代MMPIs,较marimastat靶向更强,在体外试验和I期临床试验中显示出较好的抑制肿瘤的效果和更少的不良反应。目前,相关研究还在进展之中。

4环氧化酶-2(COX-2)抑制剂

COX-2是花生四烯酸代谢中的关键酶,能促进胰腺癌细胞的增殖。在不同的细胞株包括肿瘤细胞中可发现COX一2的高表达(54%~67%)。一项临床试验显COX-2抑制剂Celecoxib与放化疗联合治疗晚期胰腺癌,能起到增效作用,但却增加了细胞毒药物的毒性。另一项研究则发现Celecoxib与5一Fu联合治疗耐受性较好,最常见的毒副反应是无症状的转氨酶升高,临床疗效却不理想:RR 仅为12%,MST少于4个月。Ferrari等进行了Celecoxib联合GEM 治疗42例晚期胰腺癌的临床试验,CBR为54.7%,MST为9.1个月,毒副反应较低。而Celecoxib、GEM、DDP三药联合的研究结果显示Celecoxib并不增加化疗疗效,生存期也无明显改善(MST为5.8个月)。此外,COX一2的表达受EGF和非甾体抗炎药物的正向调节。体外试验发现非甾体抗炎药能导致COX一2的高表达,而COX一2抑制剂治疗COX一2阴性的胰腺癌能提高VEGF的表达,促进血管生成。因此,应用COX一2抑制剂前要先明确COX一2的表达情况。一项新的同时阻断EGFR和COX一2的靶向治疗研究正在进行,体外实验结果提示Celecoxib可能增强Erlotinib诱导的细胞生长抑制和凋亡。

5法呢基转移酶(FPrr)抑制剂

绝大多数胰腺癌患者的Ras原癌基因均发生突变,可引起癌细胞的无限增殖。FPrr是Ras蛋白合成的关键酶,因此理论上通过抑制FPr进而抑制Ras基因的活性可以用于胰腺癌的治疗。Tipifarnib (R115777)是一种FPT抑制剂。但是,目前有关研究发现Tipifarnib单药治疗晚期胰腺癌的临床疗效并不理想,疾病进展时间为4.9周,中位生存期为2.6-5个月,50%的患者出现Ⅲ/Ⅳ度毒副反应。所以,此种途径仍有待进一步研究。

6其他靶向治疗药物

沙利度胺(Thalidomide)是一种谷氨酸衍生物,具有抑制血管生成、参与免疫调节的作用。虽然目前尚无证据证明Thalidomide能直接抑制胰腺癌细胞的增殖,但一项双盲的随机试验显示"Thaiidomide

1511

医学信息2010年04月第23卷第4期Medical Information.Apr.2010.Vol.23.No.4临床医学

能明显改善晚期胰腺癌患者的体质,减少恶病质发生"。蛋白体抑制剂Bortezomib(Velcade)能干扰p21、p27的降解,介导不同的胰腺癌细胞株细胞凋亡,并能增加化疗药物的细胞毒性。临床研究发现Bortezomib与吉西他宾联合治疗肿瘤的反应率(response rate,RR)为10%,中位生存期为4.8个月,与吉西他宾单药相比并无优势,因此研究人员认为Bortezomib治疗晚期胰腺癌疗效甚微。

此外,还有免疫制剂,如Virulizin等应用于胰腺癌的治疗。临床试验表明,Virulizin的疗效优于5-FU,与吉西他滨疗效相似,但不良反应更小;Ⅱ期临床试验应用Viml2izin进行治疗既往治疗失败的晚期胰腺癌患者,结果表明部分患者病情得到有效控制,平均生存期延长,1年生存率也有所提高。2005年6月,欧盟委员会批准Virulizin可以单独应用治疗胰腺癌并允许其向美国FDA递交新药申请。虽然近年来胰腺癌的治疗效果有所改善,但与其它腹部肿瘤相比,胰腺癌仍然是最难早期发现、恶性程度最高和预后最差的肿瘤。

7展望

胰腺癌确诊时往往已到晚期,丧失手术机会,放化疗也不能显著改善预后,分子靶向治疗为胰腺癌的治疗提供了新的策略。。虽然目前大部分研究仍处于实验或初期临床试验阶段,但随着分子生物学的进一步发展,分子靶向治疗必然会为胰腺癌的治疗开辟广阔的应用前景。相信随着诊断技术的发展、治疗水平的提高以及胰腺癌分子生物学研究的继续深入,胰腺癌的早期诊断和中晚期胰腺癌的综合治疗现状将会进一步改观,并最终将改善胰腺癌患者的预后。

参考文献:

[1]Cardenes HR,Chiorean EG,Dewitt J,et al.Locally advanced pancreatic cancer:current therapeutic app roach[J].Oncologist,2006,11(6):612-623.

[2]龚新雷,秦叔逵.胰腺癌的药物治疗进展[J].临床肿瘤学杂志,2007,12(1):68-76.

[3]Cascinu S,Verdecchia L,Valeri N,et al.New target therap ies in advanced pancreatic cancer[J].Ann Oncol,2006,17(Supp l5):148-152.

[4]More MJ,Goldstein D,Hamm J,et a1.Erlotinib plus gemeitahine compared with gemeitabine alone in patients witll advanced pancre-anti-cancer:a phase III trial of the national cancer institute of canada clinical trials group.[J]Clin Oncol, 2007,25(15):1960-1966.

[5]Kindler HL,Friberg G,Singh DA,et a1.Phase II trial of bevacizumah plus gemeitahine in patients with advanced pan creatic cane-er[J]Clin Oncol,2005,23 (31):8033-8040.

[6]Mesa RA.Tip ifarnib:farnesyl transferase inhibition at a cross2roads[J]. Expert Rev Anticancer Ther,2006,6(3):313-319[J].Neop lasia,2006,8(6): 437-445.

[7]Li H,CaoMY,Lee Y,et al.Virulizin,a novel immunotherapy agent, stimulates TNFalpha exp ression in monocytes/macrophages in vitro and in vivo [J].Int Immunopharmacol,2007,7(10):1350-1359.

[8]Kimura K,Sawada T,KomatsuM,et al.Antitumor effect of trastuzumab for pancreatic cancer with high HER-2expression andenhancement of effect by combined therapy with gemcitabine[J].Clin Cancer Res,2006,12(16):4925-4932.

[9]StarlingN,Neop tolemos J,Cunningham D.Role of erlotinib in the management of pancreatic cancer[J].Ther Clin Risk Manag.2006,2(4):435-445.

[10]Engelhardt K,Riley C,Cooke L,et al.Monoclonal antibody therap ies targeting pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Curr Drug Discov Technol,2006, 3(4):231-243.

[11]Kulke MH,Blaszkowsky LS,Ryan DP,et al.Capecitabine plus erlotinib in gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer

[J].J Clin Oncol,2007,25(30):4787-4792.

[12]Saif MW.Anti-angiogenesis therapy in pancreatic carcinoma[J].JOP,2006, 7(2):163-173.

[13]Hochster HS,HallerDG,de GramontA,et al.Consensus report of the international society of gastrointestinal oncology on therapeutic p rogress in advanced pancreatic cancer[J].Cancer,2006,107(4):676-685.

编辑/雅兰

冠状动脉疾病患者出现局部或总体左室功能不全,左室射血分数降低,原因可为心肌坏死或瘢痕形成、缺血后心肌冬眠、心肌顿抑等。使用非侵袭性的检测方法,将不可逆性心肌细胞从存活心肌中区分出来,及时进行血运重建,使其功能得以部分或完全的恢复,将会逆转左室功能、提高生活质量及改善预后。本文就目前常用的检测存活心肌的方法及存活心肌对介入治疗的指导价值作一综述。

1存活心肌及其特点

近年的研究发现,心肌缺血后,随着缺血发生的速度、范围、程

存活心肌的检测及对介入治疗的指导价值

王芳1,马小川2

(1.陕西省延安大学附属医院心血管内科,陕西延安716000;2.陕西省延安大学77号信箱,陕西延安716000)

摘要:冠状动脉疾病患者出现局部或总体左室功能不全,左室射血分数降低,原因可能是不可逆性心肌损害,也可能是缺血后心肌冬眠、心肌顿抑等。使用非侵袭性的检测方法,将不可逆性心肌细胞从存活心肌中区分出来,及时进行血运重建,使其功能得以部分或完全的恢复,将会逆转左室功能、提高生活质量及改善预后。正确判断节段性室壁运动异常区域内有无存活心肌及其范围,对冠心病患者进一步选择治疗方案、预测疗效及判断预后有着重要的意义。

关键词:冠心病;存活心肌;介入治疗

中图分类号R542.1文献标识码A

收稿日期:2009-02-20

1512